H1N1流感大流行的经验

Juergen A.Richt, Richard J. Webby,Robert E. Kahn 

摘要 2009年初，始发于墨西哥的H1N1流感大流行于几天内迅速蔓延至加利福尼亚州（California）南部，在几个月内就遍及全球。由于新病毒的基因组成不同以往，研发有效、适用于人类的疫苗还需数月。在此形势下，对抗该病毒需要世界卫生组织（WHO）及各国公共卫生官员和科学家大量的努力。然而，因为病毒自身造成的症状并不严重，使得全球公共卫生免受灾难。而由甲型H1N1流感大流行期间进行广泛的宣传和研究中所得到的许多经验教训对于应对未来的流感大流行都有借鉴意义。同一健康方法在预测、发现和应对未来大流行中显得至关重要。

1 引言  

流感病毒是最可能导致大流行的病毒之一。主要原因是该病毒的遗传进化机制、发源地，以及其无法预知的动物传人和人传人的传播能力。2008年夏天，即H1N1流感在墨西哥大流行前的9个月，本章的几个作者指出东南亚生鲜市场“最有可能成为下次流感病毒产生的场所”。那篇文章的最后一句总结性地预见：“美国最近在猪身上分离提取出的哺乳动物易感的重组H2N3病毒，该事件提醒科学家、医生、兽医和农民，H2N3病毒可能会与H1N1病毒在猪体内发生重组，而新型的人畜共患猪流感病毒产生同样可能发生在北美和西欧这样高度工业化的国家现代养猪场内。”(Ma et al. 2008)。尽管对该病毒复杂的起源仍争论不休，但事实上，这与2009年春天在墨西哥发生H1N1流行情况之一类似(Sinha et al. 2009; Zhu et al. 2011; Lam et al. 2011; Webby和Richt 2013)。

回顾历史，对以往的流感大流行进行思索，可有利于反映2009年的H1N1流感大流行经验的重要性。贴切地被命名为“大规模传播的疾病：三次流感大流行和公共卫生政策的个案分析”（Mass mediated Disease: A Case Study Analysis of Three Flu Pandemics ad Public Health Policy）的研究(Blakeley 2007)指出了疾病的社会结构是如何从1918年对流感的无知发展到1968年以更加平衡的角度来看待此疾病的过程。《流感：流行性感冒的社会史》（Ful: A Social History of Influenza）(Quinn 2008)一书的描述跨越了四个世纪，阐释了对抗具有不可预测重组机制的病毒时所面临的种种困难。当然，2009年开始的H1N1流感大流行也有遗留产物，即新闻媒体和政府官员过度炒作疾病的危险性，而这些观点非常具有误导性，因为我们无从预测H1N1可能的改变方式。迄今为止，2009年易于传播流行的H1N1流感病毒还没有与高致病性禽流感H5N1或其他病毒亚型发生重组，一旦发生将有可能导致病毒的毒力增强(Swedish et al.2010;Shapshak et al.2011;Imai et al.2012)。1976年，一种新型猪流感甲型H1N1病毒在美国新泽西州迪克斯（Fort Dix, New Jersey）的士兵中引起严重的呼吸道疾病，并导致1人死亡，相比之下，2009年H1N1流感病毒的影响比相对预期而言更小，但这种情况下仍必须花费较大的成本以立即采取防范措施，基于时常互相冲突的科学上和政治上的考虑做出复杂的决策(Neustadt和Fineberg 2005; Silverstein 1981)。不可避免地，流感大流行的应对策略必须基于对有限数据的分析。尽管政府有足够的资源但也要处处谨慎、杜绝犯错，因为当方针决策执行艰难时，可能会额外增加资源的使用(Lipsitch et al. 2011)。

2 面对新的病毒 

2009年4月，在紧急委员会的建议下，按照《国际卫生条例》，世界卫生组织总干事陈冯富珍宣布，将H1N1流感升级为“国际关注的突发公共卫生事件”。在74个国家已报告30,000例确诊病例的情况下，这一声明显得及时且重要，并未危言耸听或对疫情不屑一顾。陈冯富珍对疫情做出的判断，后来被证明是充分合理的：“从全球来看，我们有理由认为，这次大流行的严重程度至少在最初是中等级别”(WHO 2010)。当务之急，国际社会应该监测流感病毒的传播，收集必要的流行病学、临床和病毒学数据，减缓疾病的传播进程，从而控制大流行。而我们同时所面临的挑战是，只有不到20个国家制定了流感大流行期间持续监测的应对计划(Briand et al. 2011)。

在2009年春季我们所应对的是什么样的新型流感病毒呢?H1N1流感衍生于欧亚的禽流感样H1N1病毒和北美的三元重组H1猪流感病毒，而成为四元重组病毒，它的NA和M基因片段来自前一种病毒，剩余的6个基因片段来自后一种病毒(Garten et al. 2009)。以前从未报道过此种基因体系，也尚不清楚病毒的直系前体。重要的是，2009年流感大流行时病毒很容易在人际传播，而其亲代病毒却并非如此，也就是说H1N1病毒含有独立于任何一个亲代病毒属系之外的生物学属性。

2009年4月的最后一周，鉴于流行病学数据显示病毒存在人际传播以及持续的社区暴发情况，世界卫生组织将流感大流行警戒级别从3级提升到5级，引起了全世界的关注。世界卫生组织于2009年6月11日宣布大流行警戒级提升到最高级别——6级，这也标志着21世纪首次流感大流行的开始。由加拿大的公共卫生机构发展起来的全球公共卫生信息网络（Global Public Health Information Network, GPHIN）通过与WHO合作，以及与许多国家的多个机构点对点的数据收集，提供了许多有价值的信息。然而，是病毒自限性原因使其得以控制，而不是任何公共卫生机构或药物干预的作用。由于受到不同国家数据收集方式以及对数据解释方面差异的牵制，而未能开展国际性评估(Briand et al. 2011)。

接下来两年中，从2009年5月到2011年5月，H1N1流感病毒成为一类特殊风险类型的代表，即长时间持续但并没有达到严重危机的顶峰，这反而更容易使人们忽略它（见Croston 2012）。流感的疫情暴发接踵而至，病毒毒力却不强。2009年9月，全球共报告28万病例，大约3200人死亡；可是与之形成对比的是，同一时期约有60万名儿童死于腹泻疾病，约30万名儿童则死于疟疾(Schnitzler和Schnitzler 2009)。

后来关于西班牙14个教学医院348个患者的一份更详细的个案研究发现，在疫情第一波大流行后期（即第二波）出现更多50岁以上的患者，住院死亡率亦走高（21.2%，第一波为5.1%），但这很可能是与患者年龄和伴随有大量严重疾病有关，而不是像最初担心的因H1N1流感病毒本身的毒力显著增加所致(Viasus et al. 2012)。在各国报告的基础上很难估计病死率，因为对感染报告的程度差异很大；然而虽然病毒看起来不严重，但同时出现了在美国病死率高达1/2000，而在日本低至1/10万的情况(LaRussa 2011；Morikane 2010)。

到2011年中期，H1N1流感病毒继续广泛传播，但是经常与其他病毒共流行。幸运的是，没有一个共流行的病毒出现重要的抗原漂移或转移，所以季节性流感疫苗所包含的这三种病毒株仍旧有效(WHO 2011 a)。尽管推荐的H3N2流感病毒和B型流感病毒疫苗不同于2011—2012年流感季节的流感疫苗，2012—2013年流感季节北半球推荐使用的三价疫苗仍然包括A/加州/7/2009（H1N1）pdm09样病毒(WHO 2012)。在南北半球的流感疫苗中继续使用2009 H1N1株，表明四元重组的H1N1流感经历尚未结束。 

3 经验教训 

最初人们认为人群中H1N1流感大流行最常见的危险因素将与季节性流感类似。然而，在一些国家观察到一些新的危险因素（如怀孕，肥胖和结核病）。住院治疗的高危年龄段是5岁以下和5~14岁，并且在一些国家的土著居民社区中出现过多的重症病例(Van Kerkhovel et al. 2011; Grant et al. 2012)。

对这些现象进行大量反思后，研究人员认为特定的流感病毒疫苗仍可能是最有效的，但仍需开展更大量的实验室工作(Ma和Richt 2010; Girard et al. 2010, 2011; Rudenko et al. 2011; Van Reeth和Ma 2012)。疫苗接种仍然是预防控制动物和人类流感最重要和最有效的策略之一，每年的疫苗接种仍然是预防措施的中流砥柱，其主要问题是一旦鉴定出流感病毒减毒株，需要尽快生产出一种对人和动物都有效的疫苗(Abelin 2011)。流感疫苗局限性是众所周知的：在优势传播病毒和用于生产疫苗的病毒之间必须有良好的抗原匹配。由于需要短时间内识别疫苗所需的病毒株，疫苗制造商之间存在着年度竞争，即需要在每年流感流行季节到来之前获取足够数量并且有效的疫苗株用于生产疫苗。因此，研究人员正在努力开发新技术，以便可以“实时”获得疫苗并且用更低的成本去进行生产。使用长达半个世纪的通过鸡胚法生产的流感疫苗存在很大的局限性，尤其是长达6~9个月漫长的制造过程。使用实验室培养的哺乳动物细胞亦能够有效地扩增流感病毒，尽管不太可能显著缩短时间进程，但也是替代鸡胚的一种策略。同时，全球多个团体组织都在研发通用的、不需要每年改变的流感疫苗。

如何平衡地分配抗病毒药物的现存货数量及后续购买量，以及获得必要的H1N1流感疫苗来抗击病毒是每个国家都面临和关注的问题(Leung和Nicoll 2010;Hashim et al. 2012; Fisher et al. 2011)。澳大利亚应对流感大流行的健康管理计划模型显示，结合抗病毒药物的自由销售、及时分发，并加强对流感相关人员的紧密追踪是有一定价值的。然而，当严重的流感大流行态势趋缓时，作为一个接触识别和实施预防的分散系统，则不再需要大规模地增强实验室的诊断能力(McVernon et al. 2010; Moss et al. 2011)。例如在澳大利亚，一个遍布全国各地的25,000人的工作团队可以传递必要的预防措施，然而，这样一个有效的分散系统需要与国家和各州层面上的管理和决策体系联系起来，并利用研究成果来快速指导公共卫生实时应对的可行性(Moss et al. 2011; Australian Government 2011)。

回顾澳大利亚应对2009年H1N1大流行的经验，有人认为“在咨询相关机构后，我们才意识到真正阻碍抗病毒干预实施的原因，这促使我们小组从现在所谓的‘如果我们能’的模式转而考虑在交替的大流行和干预模式下施用一定量的药物可能会有多少收益”（Dr Jodie McVernon个人通讯，2012年11月26日）。这个小组进一步的研究显示“在大流行最初局限于一个国家内传播时，早期评估流行期间的病例增长率和敏感性可以为可能成功的干预提供关键信息”(McCaw和McVernon 2012)。此外，我们必须面对现实——“具有高度传染性的病毒株不太可能被有效地减弱”。然而有趣的是，当大流行变得可见甚至是严重时，“对于少数易传播的病毒株来说，干预更有可能成功”(McCaw和McVernon 2012)。因此，对于澳大利亚政府以及其他政府和国际机构来说，制定各种流感大流行的应对计划显得不可或缺。未来流感病毒的传播能力和毒力都是未知的，但可以肯定的是人们可借鉴现有成功的经验。而从2009年H1N1大流行中获得的关于建模、药品生产、输送以及对大流行的管理等的经验教训，将提高各个国家和国际上对未来流感发生的应对能力。任何未来可能出现的流感病毒的复杂特性，包括其传播性、毒力、抗原漂移和转换的倾向，对于判断大流行的严重程度都是至关重要的(Van Kerkhove和Ferguson 2012)。

很明显，病毒的严重程度会影响学校应否及何时停课(Xue et al.2012)。根据过去的经验，在流感大流行初期，在可提供流感疫苗之前采取停课措施是最恰当的做法(Gendon和Vasil’ev 2012; Copeland et al. 2012; WHO 2011b)。不幸的是，即使学校停课，还是无法提供数据用于评估停课是否有效(Cantey et al. 2013)。与之相类似，当前卫生保健工作人员呼吸道防护的最佳方法是何种，以及戴口罩对防止流感病毒的传播是否有效(Schuchat et al. 2011) 也仍缺乏证据。尽管一些数据支持在患病期间戴口罩或呼吸器可以保护他人，但证据表明口罩和呼吸器对于阻止流感病毒传播却几乎无效(Cowling et al. 2010)。

评价从H1N1流感大流行暴发中获得的经验教训这一工作远未完成。在PubMed主页上输入关键词“2009年H1N1大流行 流感病毒”可以检索出超过4000册的出版物（2012年12月），进行综合评价仍有很多工作要完成(Cheng et al. 2012; Wu et al. 2012)。不过重要的工作已经由世界卫生组织(2011 c, 2012 b)和Marc Lipsitch及其同事完成(2011)。

显然，药物和非药物方法相结合必不可少，但即使是在世卫组织适时的领导下，国与国之间合适的平衡点也不尽相同(SteelFisher et al. 2012; Leung和Nicoll 2010;Hashim et al. 2012; Fisher et al. 2011)。此外，如何看待风险管理的文化视角也将对国家层面制定有效的流感大流行应对政策起着关键作用。例如，可以从一个具有代表性的以1000多名意大利人为对象的研究中寻找证据，这个关于2009年甲型H1N1流感大流行的行为研究发现认知、社会和情感等因素需要有意义的风险管理，可利用图像、比喻和故事吸引公众的注意(Prati et al. 2011; Slovic et al. 2004; Keller et al. 2006)。在意大利及其他国家，当2009年H1N1大流行的态势变得缓和时，公众拒绝政府关于自愿隔离、有效保持卫生、使用抗病毒药物以及疫苗接种的建议的现象十分明显。 

4 结论：同一健康观点的作用

本卷关于人类、动物和环境的相互作用表明，普遍的多学科同一健康观点完全适用于21世纪人畜共患病的研究。然而，大部分的资金和研究仍然集中在人类疾病，这是目光短浅的表现，因为大多动物性疾病已经突破种属屏障，很容易对人类健康造成严重影响。事实表明，关于动物疾病的研究非常稀缺，最近一项研究搜集了721篇关于数学和计算机仿真模型的文章来提高我们对疾病的传播动力学、应急计划和疾病暴发管理的理解，但仅仅只能找到一项在猪—人层面上与新型流感病毒的传播模型相关的研究(Dorjee et al. 2012)。

然而，从2009年开始的H1N1流感大流行中，病毒的四元重组凸显了人类流感研究人员与动物病毒学家合作来识别不同流感在人类和动物间循环传播的重要性(Cohen 2009 a, b, c; Hause et al. 2012; Ma et al. 2008, 2009; Leider et al. 2010)。各种流感病毒在人类和动物之间循环传播（尤其是猪），对人类造成威胁，而这种可能性发生的概率则难以估计；如果2009年H1N1流感病毒在世界不同地区的猪群之间流行的话，危险性肯定会增加(Cohen 2009b; Zhu et al. 2011)。中国现有5亿多头猪，大约占到全世界猪的总量的一半，以及其最为接近的竞争者——美国约拥有6500万头猪，两国的人群健康受到威胁。所有主要的猪流感病毒种系已经在亚洲和北美的猪群之间循环，这自然会促进病毒的交换和重组(Zhu et al. 2011；Ducatez et al. 2011；Liu et al. 2012)。

2009年，猪流感病毒的多样性与人类H1N1流感大流行联系在一起，形成需要加强禽流感、猪流感和人类流感病毒分子流行病学研究的局面，并且这些研究要与富有挑战性的决策相关联(Brockwell-Staats et al. 2009)。显然，未来几年不同的病毒将会出现基因组成和抗原性的变化，但目前无法预测这些变化的确切性质(York和Donis 2012)。因此，对全球动物和人类的健康来说，监测人类、猪和禽流感病毒已经成为相当重要的事情。