亚洲狂犬病：经典的人畜共患病

Henry Wilde,Thiravat Hemachudha,Supaporn Wacharapluesadee,Boonlert Lumlertdacha,Veera Tepsumethanon

摘要 亚洲许多地区至今仍然面临狂犬病的威胁。狗是狂犬病病毒的主要储存宿主，其次为携带病毒的野生动物。在过去的20年中，世界卫生组织尚未宣布亚洲国家或地区已消除狂犬病的消息，却有证据表明犬类狂犬病在过去10年已蔓延至其他新的地区。现在，人们已有能力控制犬类狂犬病，然而要彻底控制狂犬病，需要政府的协调，调动公共卫生部门和畜牧业管理部门相互合作。狂犬病是最早发现并公认的人畜共患病之一，其防控方式也真正体现了“同一健康”管理目标的模型：医生、兽医和政府官员必须共同协作，战胜这种疾病。 

1 引言

全球越来越多的人开始关注在动物和人类之间自然传播的新发人兽共患疾病(Meslin 1997a, b; Chomel和Sun 2011)。从古代起人们已经认识并畏惧狂犬病。4000多年前，Mesopotanian的艾希奴那法典（Mesopotanian Legal Codex of Eshnuna，公元前1930年）规定：如果患狂犬病的狗咬人并致人死亡，那么养狗之人必须为没有及时处死病狗而交付罚款。由于人与狗的关系密切，因此狂犬病备受关注，这在拥有大量未接种疫苗的狗的地区尤其显著。工业化国家通过控制狗群的数量和持续接种狂犬病疫苗几乎已消除狂犬病。这证明，人类是可以控制犬类狂犬病的。在亚洲地区，记录“疯狗”致人类死亡的事件可追溯到几百年前。1911年里发生了一起引人关注的事件，泰国一位小公主被狗咬伤，而泰国当时还没有研制出狂犬病疫苗。该事件促使曼谷建立了“巴斯德研究所（Institute Pasteur）”，即后来的“萨瓦巴哈皇后纪念研究所（Queen Saovabha Memorial Institute）”，其使命是制造抗蛇毒血清和森普尓型（Semple-type）狂犬病疫苗。英国和法国这些殖民国家早在印度和越南就建立起类似的机构，而泰国和亚洲大部分地区到今天仍有狂犬病的流行（图1）。

国际旅游业的发展及人口迁移导致狂犬病从疫区传入到非疫区(Smith et al. 1991)。对狂犬病缺乏认识和经验不足常导致误诊与处理不当(Bronnert et al. 2007; Maier et al. 2010; Srinivasan et al. 2005)。 

2 南亚和东南亚地区狂犬病的出现 

狗是全球人类狂犬病的主要传播媒介。在亚洲，狂犬病几乎全部是由大量未接种疫苗的狗所致。以下国家中，狗与人的比例分别是：泰国1﹕10，印度1﹕28，美国1﹕5，加拿大1﹕13，英国1﹕9，而全球比例则估计为1﹕16（www.mapsofworld.com）。泰国人口超过6500万，至少有600万只狗，但只有少数犬接受持续的狂犬病疫苗接种。这种情况在南亚和东南亚大部分地区非常相似(Hossain et al. 2011; Meng et al. 2011; Meng et al. 2010)。

猫是亚洲地区第二种最常见的人类狂犬病的暴露来源(Fogelman et al. 1993; Dodet et al. 2008 a,b)。在来自亚洲感染狂犬病的猫和其他家养动物标本体内只分离到狂犬病的野毒株。美国一项调查也未能找到持续猫—猫传播的证据(Lumlertdacha et al. 2006; Denduangboripant et al. 2005; Fogelman et al. 1993)。

图 1 全球陆生生物狂犬病的流行分布。蝙蝠狂犬病流行的完整范围仍未明确，实际上很可能是遍布全世界。其他野生动物狂犬病地区通常与现有犬类狂犬病区域一致。资料源自世卫组织

2001年，泰国通过血清学方法发现非基因型1型蝙蝠狂犬病毒属（Non-genotype 1 bat lyssavirus）(Lumlertdacha et al.2005)。该地区有超过110种不同的蝙蝠，其中一些为狂犬病毒的储存宿主。以果实为食的蝙蝠的394份血清样本中，335份泰国狐蝠（pteropus lylei）样本、45份长舌果蝠（eonycteris spelaea）样本、1份棕果蝠（rousettus leschennaulti）样本和13份食虫蝙蝠/大马蹄蝠（insectivorous bats /Hipposideros armiger）样本均未检测到狂犬病毒中和抗体。然而，16份样本（15份泰国狐蝠和1份长舌果蝠）中检测到阿拉万病毒（aravan virus）、苦盏病毒（khujand virus）、伊尔库特病毒（irkut virus）或澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒（australian bat lyssavirus）的中和抗体。这些结果与自然出现的病毒相一致，推测可能和新的狂犬病病毒基因型相关。到目前为止，即使是在常捕杀和食用蝙蝠的泰国村民中尚未发现蝙蝠引起人类狂犬病的事件，在邻近的亚洲国家也未发现。狂犬病也可通过黏膜接触、呼吸道、消化道途径等非直接咬伤的暴露途径传播(Afshar 1979)。蝙蝠夜间出没，一天中大多数时间都生活在它们的窝里，栖息地包括洞穴、森林、建筑物和建筑工地。蝙蝠适应力强并且能够耐受轻微的干扰（如农民收集鸟粪、游客进入洞穴等人类活动），在某些地区，当蝙蝠被捕食或受到严重干扰时，可能导致整个族群的迁移(Wanghongsa和Boongird 2005)。城市的扩张和园艺业、工业中有毒化学物质的使用也可促进蝙蝠迁移(Clark 1988)。森林物种对外源性变化很敏感。泰国曾研究过蝙蝠的季节性迁移，蝙蝠在炎热多雨的季节迁移的数量是凉爽季节的10倍之多；雄性蝙蝠在交配和断乳期移居别处以避免食物短缺带来的争斗；在单一群体中，蝙蝠数量越多觅食的范围越广。计量生物学研究结果显示，食虫蝙蝠（犬吻蝠属）可以飞行到距离栖息地30公里之外，标记示踪的狐蝠甚至可以飞行到更远的地点(Wanghongsa和Boongird 2005)。有人使用飞行遥感技术研究飞狐物种时发现，它们可以在76~3011公里的陆地和岛屿之间飞行，径向距离覆盖17~245公里(Breed et al.2010)。这种长距离迁移的能力增加了蝙蝠向人类传播传染病的风险。在南亚和东南亚发现大果蝠携带狂犬病病毒、尼帕病毒以及其他未知的病毒，它们显然是危害公众健康的潜在风险。要研究蝙蝠体内储存的病毒非常困难，原因不仅是资金与物流因素的限制，还有文化差异甚至是法律因素，处处阻碍着蝙蝠样本的收集和分析(Wacharapluesadee和Hemachudha 2010)。

猴子引起的狂犬病非常罕见，尽管猴子可以经常接近人或狗。但猴子咬伤并不少见，泰国红十字会动物咬伤诊所每年接诊约10起被猴子咬伤的病例（通常是游客）并认为他们存在潜在的狂犬病暴露风险，然而，具备这种狂犬病传播风险的猴子通常却很难确定。目前泰国和印度尚无猴子引起人类狂犬病的病例报道（GN Gongal, 个人通讯）。

泰国境内至少存在21种鼠类，其中褐家鼠（brown rat）和黑家鼠（black rat）最常见，其次是田鼠(Legakul B和McNeely 1977)。板齿鼠（B.indica or B savilei）遍及亚洲，经常活动在稻田里，偶尔也在一些城市地区出没。外行人实际上很难将其与城市鼠类区分，但斯里兰卡和印度已有板齿鼠患狂犬病的病例报告(Wimalaratne 1997; Patabendige和Wimalaratne 2003)。然而，这些病例尚不能说明鼠类到底是病毒溢出性载体还是独立的病毒储存宿主。过去20年，中国出现两例鼠类狂犬病（物种不确定但认为其来自城市）的个案报告(Kamoltham et al.2002)。不过，目前认为老鼠不是狂犬病毒的储存宿主，但这也说明了存在病毒外溢的可能。亚洲老鼠体型足够大，可以在遭受狗或猫的攻击后生存。因此，泰国动物咬伤中心提供老鼠咬伤皮肤的暴露后治疗。此外，猫鼬也被视为亚洲地区狂犬病毒的携带者(Patabendige和Wimalaratne 2003)。

在亚洲一些农业国家中，牛有时也会成为狂犬病的受害者。犬类是最有可能的传染源。表1展示了泰国实验室诊断的狂犬病个案的物种分布。类似的结果也在南亚和东南亚的邻国有过报道（表2）。

在大象、其他家畜及野生动物中发现狂犬病毒存在着病毒外溢现象，但没有形成新的自身循环(Wimalaratne和Kodikara, 1999)。 

表1 2009年泰国实验室诊断的狂犬病个案

数据来源于泰国畜牧发展部，卫生部

表2 亚洲区域狂犬病诊断方法

数据来源于WHO 地区性办公室，新德里，2010

VICC——细胞培养病毒分离；FAT——荧光抗体试验；MIT——鼠颅内接种试验

3 发病机制

虽然长期以来狂犬病被认作是一种致命性疾病，但这并不完全正确。Wistar研究所开展了一项经过精心设计的大规模研究，发现感染后出现症状的狗中将接近14% 能幸存（Bear GM，个人通讯）。这些狗未接种过狂犬病疫苗，但检测发现它们体内均含有狂犬病病毒中和抗体。埃塞俄比亚（Ethiopia）和泰国也有类似的报道(Fekadu和Bear 1980; Yasmuth et al.1983)，几乎可以肯定的是这些狗在顿挫感染中幸存过来。美国亦有研究表明浣熊感染狂犬病后也能生存，其他哺乳动物可能也会存在这样的情况(Bigler et al.1983)。曾有报道称，生活在阿拉斯加Kuskokwim河畔专门设陷阱捕捉狐狸的一位爱斯基摩老年人，在他体内检出了狂犬病中和抗体。此前这位老人从未接种过狂犬病疫苗，但近50年来一直在狐狸狂犬病流行地区从事捕捉狐狸及空手剥皮的工作(Follmann et al. 1994)。在加拿大因纽特人（爱斯基摩人）的猎人体内也曾检出了低滴度的狂犬病抗体(Orr et al. 1988)。而几篇颇具争论的文献报道了比较罕见的狗携带狂犬病病毒却未表现出任何症状的现象(Zhang et al. 2008)。

曾经有非常罕见的报道称人类狂犬病患者在没有接受重症监护管理的情况下幸存。在出现感染症状后的短期内，从患者血清和脑脊液中发现高滴度中和以及非中和抗体，并且从这些血清、脑脊液或组织中均未分离到狂犬病毒RNA(Wilde et al. 2008; Jackson 2007, 2010)。这些患者能够幸存是由于体内早期调动体液免疫和细胞免疫，及时清除了病毒。目前这些病例都与蝙蝠变异型有关，这可能也是患者幸存的原因之一(Wilde et al. 2008)。最近报道了一起由蝙蝠引起的14岁女孩狂犬病顿挫感染的案例，她在没有重症监护的情况下康复，体内早期可以检测到高滴度的非中和抗体，进一步的实验室研究也未发现活病毒或病毒RNA。2010年报道的另一名幸存者，没有确切的暴露史，血清中也检测到非中和抗体，但未检测到可复制的病毒或RNA(Blanton et al. 2011)。

狂犬病毒抵抗力弱，加热、使用化学物质和干燥均可早期灭活狂犬病毒，病毒不大可能长时间在外环境中生存。狂犬病毒可以特异性抑制宿主免疫，其机制尚未清楚(Lafon 2007)。狂犬病通常是因被已受感染的哺乳动物咬伤所致。病毒通过附着于乙酰胆碱受体（AchR）而进入神经系统，在肌肉中特异的微小RNA调控下保持休眠状态，这也许是该病具有较长潜伏期的原因。病毒随后沿外周神经末梢集中并缓慢向中枢神经移动。潜伏期长短还取决于咬伤的部位，病毒的毒力和数量，神经分布的密度以及到中枢神经系统的距离。病毒在外周神经的移动速度被认为是8~20mm/d(Hemachudha et al. 2005)，在此期间无任何临床症状或临床表现(Susan和Nadin 2007)，一旦病毒到达中枢神经系统症状即可出现。前驱症状是在咬伤的部位或附近出现瘙痒和疼痛，通常这是最早出现的症状，随后很快出现其他临床表现甚至是死亡(Laothamatas et al. 2008)。

症状出现前不久，病毒向外周扩散至多种器官，包括唾液腺和心肌。然后通过感染新的受害者（细胞）完成病毒生命周期。被感染的狗由于大脑中部选择性功能障碍而出现独特的攻击行为（并非总是如此，尤其在其他物种）。Tepsuethanon等人通过一项大型研究证实，如果没有给予治疗措施，患狂犬病的狗和猫都将在出现症状后10天内死亡(Tepsumethanon et al.2004 a, b)，而在出现症状前2~3天，狗或猫的唾液已具有传染性(Vaughn et al.1963, 1965; Patabendige和Wimalaratne 2003; Wimalaratne 1997; Fogelman et al.1993)。 

4 溢出性传播

犬类狂犬病可能起源于非洲，随即由欧洲入侵者传入到美洲地区。然而，有证据表明阿兹特克人（Aztecs）在哥伦布到来之前，对吸血蝙蝠狂犬病已有所了解(Vos et al.2011)。已知的储存宿主包括狗、狼、狐狸、臭鼬、浣熊、浣熊狗、猫鼬、鬣狗、蝙蝠和土狼。它们维持自身感染周期并保存个别的变异病毒(Hanlon et al. 2007)。通过咬伤其他家畜和野生动物而将狂犬病毒向外传播，这使新感染的哺乳动物成为外溢传播的受害者，或在少数情况下开始成为一种新的病毒宿主。

狂犬病最常见的传播危险因素是携带病毒的狗，其次是蝙蝠。因为人与蝙蝠接触较少，蝙蝠将狂犬病病毒传播给人类的风险较低。然而，澳大利亚的蝙蝠狂犬病毒属（Australian bat lyssavirus , ABLV）已经成为狂犬病的新发病因，曾导致2人死亡（1996年和1998年）。澳大利亚已经从本土发现的4种狐蝠（即中央狐蝠（P. alecto），岬狐蝠（P. scapulatus），灰首狐蝠（P. poliocephalus）和眼镜狐蝠（P. conspicillatus））以及一种食虫蝙蝠（囊喉墓蝠，Saccolaimus flaviventris）中分离到病毒。蝙蝠狂犬病可以传播给陆生生物(Kuzmin和Ruppecht 2007; Gibbons 2002)。蝙蝠生活在人类居所附近及村民和游客经常光顾的洞穴内(Banyard et al.2011; Kuzmin和Ruppecht 2007; Gibbons 2002)，而像它们这样的小型食虫物种针状的牙齿可导致几乎无痛的咬伤(Banyard et al. 2011; Gibbons 2002)。有文献记载，将关在笼子里的动物放进蝙蝠洞穴中，该动物便感染了狂犬病。这项研究的结果表明，狂犬病可通过空气传播(Constantine 1967)。因此，任何与蝙蝠的密切接触都可能意味着狂犬病暴露(Kuzmin和Ruppecht 2007)。大多数蝙蝠物种都具有迁徙性，通常在太平洋西北地区能见到的感染狂犬病的食虫蝙蝠也可能出现在没有狂犬病流行的阿拉斯加东南部（个人通讯，阿拉斯加地区流行病学调查, 2011）。一只原产于美国大陆巨大的棕色蝙蝠，可藏身于集装箱中迁移到没有狂犬病流行的夏威夷(Sasaki et al.1992)。在没有狂犬病流行的苏格兰，也曾出现一起人类被来自欧洲大陆的蝙蝠咬伤并死于狂犬病的病例(Anon 2011)。此外，印度分离出的狂犬病病毒与北极地区的病毒株高度相关(Nadin-Davis et al. 2007)。狂犬病是一种潜在的全球性威胁，可以通过迁移和人类活动的干扰而广泛传播。这取决于公共卫生部门是否具备应急方案，在暴发扩大之前就迅速隔离和消除，比如最近发生在印度尼西亚群岛的疫情。

据目前记载所知，也存在卫生护理人员感染狂犬病但并未致死的病例报告。曾有作者报道，在一家三级手术医疗机构中有多达300名医护人员不同程度地接触过真正或假想的狂犬病患者 (Kietdumrongwong和Hemachudha 2005)。而尽管兽医学生已在暴露前接种狂犬病疫苗，但在兽医院里罕见的狂犬病死亡病例依然会发生。即使疫苗不能保护所有的接种者，但大多数感染都可以通过暴露前接种疫苗而预防。

狂犬病可以进行长距离和跨物种的传播。受感染的哺乳动物具有明显的攻击力和咬伤行为，从而形成了一种新的人畜共患病。人类通过狗的运输将狂犬病带到非疫区。如南亚和东南亚渔民活动范围较广，出于陪伴和保卫而随身携带狗只，却在原本无狂犬病流行的太平洋岛屿地区引起了狂犬病的暴发(Windiyaningsih et al.2004; Merritt 2010)。

曾有报道提出，自然界和实验室感染的狗、蝙蝠和其他哺乳动物中出现了罕见的经胎盘传播的狂犬病(Sims et al. 1963; Martell et al. 1973; Howard 1981)，这使人类孕期感染狂犬病一度成为焦点，但通常无论有无暴露后预防，婴儿均能存活(Dacheux et al. 2008; Prakrong和Wasi 1990; Muller-Holve et al. 1979)。我们只在土耳其找到了一例人类经胎盘传播狂犬病的案例：顺产的婴儿于出生后40小时死亡，实验室确诊为狂犬病(Sipaioglu和Alpaud 1985)。

实验室导致的狂犬病感染事故已有报道，但并未导致人类死亡(Kaplan 1981)。一位科学家在暴露前接种过狂犬病疫苗，意外感染后病情发展到部分恢复的减毒感染状态(Tillotson 1977)。笔者目睹过一起离心机事故：离心时，含有病毒的水滴溅入一名学生的眼结膜，该名学生于1年前接种过疫苗。意外发生后她立即使用生理盐水冲洗眼睛，2小时后再使用稀释的人类狂犬病免疫球蛋白冲洗。继而通过注射加强疫苗，她没有出现症状也幸存了下来，加强免疫前抗体效价已超过0.5IU水平，并出现积极有效的免疫应答。

欧洲、美国和亚洲报道过器官或组织移植引起的狂犬病传播(Bronnert et al.2007)。笔者也知道另一例未公开的因角膜移植导致的狂犬病传播个案。

食用狗和猫在许多文化习俗中甚是常见。亚洲、非洲和南美洲已报道过食用未煮熟的狗肉或猫肉引起狂犬病传播的案例。越南和菲律宾也报道过某些人因屠宰和食用感染狂犬病的狗后死于狂犬病，说明屠宰过程也可能使人感染狂犬病毒（来自美国华盛顿Merrit C的个人通讯，ANIMAL PEOPLE社论，2009）。

亚洲最近的一项调查显示，公众对狂犬病的认识不足，犬类狂犬病流行的国家迫切需要提高公众认知度和加强犬类管理。遗憾的是亚洲每年依然有超过31, 000人死于狂犬病，其中50%是儿童(Dodet et al. 2008 a, b; Robertson et al. 2011)。 

5 临床表现、诊断和处理

人类狂犬病临床表现的基本特征是众所周知的，特别是攻击性行为、多涎、恐惧性肌痉挛（恐水症）等。但这些症状经常被忽略或没有表现出来，而且可能不会持续太久，一旦病人出现昏迷便很快消失。而病人送到医院时通常已处于昏迷状态，因此会缺乏相关病史。笔者曾经历过以下事例，一名诊断为狂犬病的儿童被带回家后出现呼吸窘迫，送往另一个医院治疗时因未说明先前的病史和诊断，造成数十名医护人员需要暴露后的预防接种。了解狂犬病的典型症状和病史非常重要。狂犬病类似于格林巴利样麻痹综合征等，其非典型的表现容易让人联想起这些疾病，但它们主要表现为单侧肢体感觉缺失和下肢轻瘫等(Hemachudha et al. 2005)。这类患者通常不伴有过度流涎或恐惧性痉挛。早期确诊试验对明确诊断和降低接触风险是非常重要的。

世卫组织已不主张检测狂犬病内基氏小体（Seller染色）来确诊狂犬病，而建议用荧光抗体试验或分子技术取代。Seller染色不可靠，但在许多贫穷国家仍将其作为诊断试验使用(Tepsumethanon et al. 2004 a, b)。

尽管我们对狂犬病临床症状的病理生理学和分子机制都有了深入的认识，但非典型的狂犬病患者还是经常被误诊(Laothamatas et al. 2003)。对狂犬病的疑惑如该病为什么表现为类似麻痹（反应迟钝的）或脑炎（狂躁）的问题已得到部分解决(Hemachudha et al. 2005)。传统的脑部成像技术并不能完全区分狂躁(Laothamatas et al. 2003)和麻痹型狂犬病。然而，CT和MRI能识别其他原因引起的症状或有些迹象也可提示何种为可治疗的疾病。以整个正常大脑作为模板使用弥散张量成像技术构建概率图像已证明是有效的(Laothamatas et al. 2011)。

对于狂犬病监测和临床处理最有用的检测方法是荧光抗体试验检测相关组织标本(Dean et al. 1998)。可在患者临死前提取唾液、尿液、脑脊液、毛囊和颈部毛囊的皮肤标本并采用分子技术进行诊断(Wacharapluesadee和Hemachudha 2010)。这样进行分子诊断的敏感性范围是39%~≥98%，而使用RT-PCR技术从皮肤活检标本检测L基因也具有高灵敏度（≥98%，43名患者），唾液标本检测灵敏度为70.2%，尿液标本为9.5%(Dacheux et al. 2008)。每天连续3次测试躁狂型患者的唾液标本，检测敏感性可达100%。唾液标本中的N基因序列扩增检测的敏感度高于毛囊标本。脑脊液标本的检测敏感度是43%，尿液是39%(Wacharapluesadee和Hemachudha 2010)。人类和动物的体液（如唾液、脑脊液或尿液）均检测发现病毒感染存在着间歇期，因此，至少需要3种患者临死前的标本才能做出狂犬病的死前实验室诊断。如果结果是阴性，应同时并多次采集多部位标本再次检测才能作出最终诊断。临死前的动物标本检测结果不应成为临床处理的依据，如果怀疑是狂犬病，即使没有条件立即进行尸检和荧光抗体检测，也要尽快开始暴露后预防接种。如果此后未发现动物感染狂犬病可以停止预防接种。泰国已有科学家和兽医学家使用“同一健康”的理念，创建合资企业，进行人和动物狂犬病的诊断。这项业务始于20年前，是让泰国每年狂犬病病例数从400减少到低于20的一个重要原因。遗憾的是，在一些有犬类狂犬病地方流行的亚洲国家组织诊断技术尚未得到广泛使用，医生、兽医和畜牧业人员之间需要进一步沟通合作。 

6 暴露前和暴露后处理

由于生活方式或职业差异，有可能暴露于狂犬病的人员应在暴露前预防性接种狂犬病疫苗(WHO 2010, Rabies vaccines)。喜欢探险的游客要前往犬类狂犬病疫区，如果这个地区没有条件提供暴露后治疗，当地居民感染风险也会很高（尤其是儿童），因此只要有条件应在暴露前进行预防接种。接种狂犬病疫苗没有禁忌证，包括任何年龄、孕期或哺乳期妇女或存在免疫抑制的个体（虽然体内CD4+水平较低时可能减弱或不产生免疫应答）均可接种(WHO 2010, Rabies vaccines)。

暴露后接种治疗必须尽早开始，最好在72小时内。暴露后预防措施包括：用肥皂和水充分清洗伤口，然后使用消毒剂处理伤口。任何部位流血的伤口都代表潜在的严重暴露，若有这样的伤口，机体必须在开始免疫应答的0到7天内注射人源或马源狂犬病免疫球蛋白，在狂犬病病毒进入免疫保护的外周神经系统之前杀死病毒。人源免疫球蛋白使用剂量是每公斤体重20IU，马源免疫球蛋白使用剂量是每公斤体重40IU。如果计算的剂量不足以浸润注射到所有伤口（常见于幼龄儿童），可将免疫球蛋白用生理盐水稀释。应尽可能推迟缝合伤口。如果必需缝合，应首先使用免疫球蛋白在伤口周围浸润注射，等待数小时后尽可能以最小的限度缝合。最优条件下进行的二次缝合不仅伤口美观而且不太可能引起感染 (Morgan和Palmer 2007)。伤口注射免疫球蛋白没有禁忌证(Wilde et al.1992)，手指、脚趾尖、耳垂或鼻部都可以安全注射，且免疫球蛋白注射不会因局部增加过多的压力而导致压迫综合征(Suwansrinon et al.2006)。

过去利用脑组织制备的疫苗免疫原性差、耗时较长，现在暴露后疫苗接种的程序已得到简化。即使是在已经具备有效的灭活组织疫苗的情况下，众人对狂犬病的恐惧依然导致长时间疫苗免疫程序的改变进程十分缓慢。目前的观点认为早期的抗体反应才能挽救患者的生命。以下的免疫方案是世卫组织批准的，并且可能进一步简化。

只有世卫组织认可的组织培养疫苗才被推荐用于接种，主要是三类被批准的肌肉和皮内注射的“暴露前、暴露后”免疫接种程序之一。注射部位是三角肌或大腿内侧，切勿注射入脂肪组织(WHO 2010, Rabies vaccines; Shantavasinkul et al. 2010a, b)。

世卫组织所认可的灭活人二倍体细胞、VERO细胞、纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗目前在欧洲生产，并且印度也在欧洲的许可下进行生产。新疫苗正在生产，并于日本、印度、中国、俄罗斯和前苏联加盟共和国以及巴西等地获得许可，其中一些正在接受世卫组织的批准鉴定。人源免疫球蛋白的市场在大多数发达国家由国际公司占据着，而在发展中国家存在供应短缺并难以获取的现象。印度可生产有限数量的疫苗。高纯度的马源免疫球蛋白由泰国红十字会和巴西、印度及中国的一些公司生产。美国目前只批准使用人二倍体和纯化鸡胚狂犬病疫苗以及人源狂犬病免疫球蛋白。免疫球蛋白常常在狂犬病流行国家供应短缺，这也是一些游客和居民需要暴露前接种的主要原因，这同时增加了免疫球蛋白的需求。只有在巴基斯坦、缅甸和朝鲜仍然制造和使用Semple型大脑组织提取的狂犬病疫苗，这些疫苗效价低且容易产生不良反应。 

6.1暴露后免疫程序

（1）最初的“埃森（Essen）”肌肉注射免疫程序包括在第0、3、7、14和28天各注射1针完整剂量疫苗，后经调整修改，第28天的注射被取消。

（2）“萨格勒布（Zagreb）”或2-1-1肌肉注射免疫程序包括第0天在两个部位分别完成2针完整剂量的组织培养疫苗注射。第7天和第21天各注射1剂量疫苗。

（3）泰国红十字会皮内注射免疫程序包括在第0、3、7和28天各注射2针剂量的疫苗。

（4）这三种免疫程序能产生等效的抗体反应，经许多研究证实是安全和有效的(WHO 2010)。 

6.2暴露前免疫程序 

（1）第0、7、14天或28天各肌内注射1针完整剂量的疫苗。

（2）第0、7、14天或28天在三角肌或大腿内侧完成0.1ml的两针次皮下注射。 

6.2.1之前接种过疫苗的暴露后加强免疫

（1）第0天和第3天分别完成1针完整剂量（0.1ml）肌肉或皮内注射。

（2）（在三角肌和大腿内侧）完成四处1针剂量皮内注射（0.1ml）。

为提高动物暴露后免疫效果，研究者一直专注于使用新兴技术开发“一针”长效疫苗，并努力研发出一种适用于动物的减毒活疫苗，现已初见成效(Mebatsin 2001)。也有人持续研发蛋白质和多肽疫苗，通过基因工程技术使疫苗在植物体内生长(Loza-Rubio et al. 2008; Osorio et al. 1999)。这项研究结果将会在犬类和吸血蝙蝠狂犬病地方性流行的国家显示出疗效、安全性以及商业用途等情况。不愿改变任何长期建立的暴露后免疫程序将推迟新的研究进展在全世界实践运用的进程。

也有暴露后免疫失败的报道，通常是由于伤口处理不当、注射免疫球蛋白前缝合伤口和未遵照世卫组织的指南。然而，也有完全按照指南进行处理，但病人仍然死于狂犬病的病例。可能是由于暴露后预防不及时，大量的病毒繁殖失控，忘记或未能在所有的伤口注射免疫球蛋白(Shantavasinkul et al. 2010 a, b)。

狂犬病地方性流行的国家，通常也存在很多人类免疫缺陷患者。多项研究表明，弱的甚至无应答的暴露后免疫反应与极低的CD4+细胞计数有关(Tantavichien et al.2001)。一个艾滋病病人因不完整的暴露后免疫死于狂犬病，而成功的抗艾滋病化疗可使机体对狂犬病疫苗接种产生足够的免疫应答(Gelinck et al.2009)。

动物咬伤中心的临床医生往往面临当前世卫组织指南中没有涉及暴露后处理问题。男性受试者可以在出现狂犬病症状早期阶段产生性冲动，性交（阴道或口）存在潜在的黏膜暴露，我们曾遇到过三个这样的病人。另外，常见的问题是“在哪里注射免疫球蛋白？”。一个孩子被携带狂犬病毒的狗舔了嘴唇和口腔，从巴厘岛赶回澳大利亚，在全麻状态下口腔注射人狂犬病免疫球蛋白（由巴厘岛Janice Girardi的个人通讯）。这个案例最近在WHO亚洲专家会议上讨论，建议立即静脉注射人狂犬病免疫球蛋白，以产生足够的血清抗体水平。没有人支持口腔注射，考虑到病人在巴厘岛已被严重延误的情况下支持者甚至更少。

人类死亡人数居高不下的主要原因是缺乏教育，应鼓励受害人获得及时有效的暴露后治疗。另一个原因是生物治疗费用过高，在许多最需要的地方几乎无法获得狂犬病免疫球蛋白。通过单克隆抗体鸡尾酒技术替换当前的人源和马源血清提取抗体现在已经在进行现场试验。问题是在日平均工资低于5美元以及政府不提供免费狂犬病疫苗的贫穷国家，能否以人们支付得起的价格销售这些疫苗(Wu et al. 2011; Bakker et al. 2008; Rupprecht 1996)。

7 系统进化

对狂犬病病毒鉴定和测序使传播动力学研究获益。鉴别出长潜伏期病人体内分离出的狂犬病毒变异情况可以有助于确定其地理起源。如一些美国和澳大利亚病例所感染的狂犬病病毒被证实来自亚洲的街道或源自蝙蝠(Smith et al.1991; Smith 1996)。

通过更多的鉴定和测序工作，目前已经在无狗或猫咬伤病史的受害者中确认了以前从未发现过的蝙蝠狂犬病。人、狗、猫、猫鼬、野狗和水牛大脑标本显示只有单克隆的狂犬病毒在斯里兰卡传播流行(Patabendige和Wimalaratne 2003)。斯里兰卡两个感染狂犬病的大象的案例报告显示这种皮肤厚重的大型动物也未能幸免，病毒来源于当地的犬类(Wimalaratne和Kodikara 1999)。 

8 控制管理策略

尽管与泰国接壤，但马来西亚半岛现在无本地狂犬病流行，这得益于严格的犬类数量控制和狂犬疫苗接种(Wells 1957)。

遗憾的是，在过去30年，世卫组织的列表中没有新增的摆脱狂犬病威胁的亚洲国家。此前，无本地狂犬病流行的国家如印尼的Flores岛、Ambon岛、Nias岛和巴厘岛在过去十年间，因渔夫经常在船上携带狗而导致狂犬病的传入(Windiyaningsih et al. 2004; Merritt 2011)。

由于忽视或拒绝接受执行全球控制犬类狂犬病的指南，导致有效的控制措施缺乏，狂犬病迅速在这些岛屿蔓延和流行。由于当地无法提供及时、免费、易获得的人暴露后免疫接种治疗，造成了本来可以避免的悲剧。人类、农业、动物保护和学术机构没有合作、在主要的应对计划上意见不一致（特别是关于巴厘岛的流行）、无法控制疫情，导致过去3年中有140人死于狂犬病，狂犬病在多年后重现也不再局限于发展中国家。加拿大的其中一个省，纽芬兰，最近也经历了狂犬病的暴发(Nadin-Davis et al. 2008)。这些都强调了通过“同一世界（One World）”的策略控制此类疫情的必要性，包括由医生、兽医以及野生动物专家联合组成应对小组的密切合作。

努力控制犬类狂犬病通常首先从灭犬开始，但人们很快就认识到这不起作用。然而，持续的疫苗接种消除了超过70%的狂犬病流行。2010年，Merritt总结了犬类狂犬病防控的悠久历史并发表了两篇重要的文章(Merritt 2010,2011)。

根除犬类狂犬病流行的工作在几乎所有的欧洲国家、北美的大部分地区、日本、中国台湾省、马来西亚、新加坡和泰国普吉岛等地已经完成。这是通过激励机制、资金支持、人员培训、监测以及控制狗的数量和强制狗接种疫苗来实现的。立法和法律的实施对狂犬病控制至关重要，使这些国家和地区能保持无本地狂犬病流行状态。实现有效监测还需要一系列的策略促进狂犬病诊断实验室的设立，以便可靠地鉴定与报告人和动物狂犬病，在暴发进展到广泛流行之前快速应对。

大部分的南亚和东南亚国家仍然持续面临着失控的犬类狂犬病的威胁。最近发表在《疫苗》杂志的一个有关经济和成本效益的出色研究评价了不丹犬类和人类狂犬病控制和管理方法(Tenzin et al. 2011)。

9 狂犬病是否是生态系统问题？

由于狂犬病很少，由此产生的生物多样性变化可能对生态系统有轻微的影响。欧洲因使用有效的口服狐狸狂犬病疫苗增加了狐狸的数量，它们越来越多地出现在人类栖息地周围觅食。在亚洲，家畜的狂犬病外溢感染并未成为主要问题，但造成了巨大经济损失。狂犬病已经是造成埃塞俄比亚狼濒临灭绝的一个因素。可想而知，类似的威胁也可能在世界其他地方出现。

10 总结

现有的知识和技术只能消除犬类狂犬病，但缺乏动力、资金和当地专家的指导。亚洲农业（畜牧）和公共卫生部门已经承诺在2020年前控制相应国家狂犬病的流行(Kahn et al.2008)。对政客们来说，这听起来很棒；然而，除非有重要的激励机制和组织管理的变化，否则成功控制狂犬病的前景不佳。我们很可能会经历更多类似巴厘岛的事件，这对推动当局制定为狂犬病暴露者立即免费提供有证据支持的暴露后预防措施及持续性犬类接种疫苗计划至关重要。即使在狂犬病广泛流行的亚洲地区，免疫球蛋白的可用性和可及性尚未普及。犬类狂犬病控制确实是“同一健康”规划和实施的一个最好的案例。

文字来源：人民卫生出版社《同一健康与新发传染病》（主译  陆家海  郝元涛），本文经主译同意发布，未经主译允许不得转载！