对印度尼西亚H5N1高致病性禽流感疫情的回顾思考

Peter Daniels,Agus Wiyono,Elly Sawitri,Bagoes Poermadjaja,L. D. Sims

摘要 印度尼西亚是仍流行禽类间H5N1亚型高致病性禽流感（H5N1 HPAI）的5个国家之一。重要的是，它也是已报道的人类感染此病毒的国家之一。WHO数据显示，截止至2012年5月2日，印度尼西亚共报告189例H5N1禽流感病例，其中死亡157例。这些病例当中还包括了少量的有限人传人个案。因此，在印度尼西亚迫切需要建立更为有效的同一健康方法来预防和控制人群与动物间的禽流感疾病。本章将探索H5N1高致病性禽流感在印度尼西亚的演变、导致该病的病毒、所采用的预防与控制措施等若干方面，着重探讨兽医领域的成功经验和不足之处以及同一健康方法的运用。印度尼西亚为同一健康方法提供了许多成功的例子，其他国家则需要进一步的努力，进行多方协调共同应对以保障利益的最大化，这将有利于人类健康风险的有效管理。

1 背景 

1997年，当H5N1高致病性禽流感在中国香港特别行政区的禽类和人群间同时引发严重疾病时，人们首次认识到它不再只是一种重要的禽类疾病。禽类被认为是人感染该病毒的直接来源，这为具有潜在高病死率的人类流感大流行的发生启动了国际性的预警。当局通过一系列的强硬措施，如宰杀本地所有在售的家禽、停止市场活禽交易7周等，促使香港地区能清除这种导致人畜共患病的高致病性禽流感H5N1病毒，并为市场和养殖场的彻底清洁消毒以及改善禽类养殖、运输、销售环节，包括强制性加强卫生措施争取时间。这一系列措施通过可靠的实验室诊断被全方位的监测程序所监控(Sims et al. 2003)。

香港疫情的暴发和处理证实了运用同一健康的方法在预防和控制疾病上的重要性。其中包括人类健康机构和动物健康部门的紧密合作以及对疾病发生和传播相关因素的准确理解(Sims和Peiris 2012)。这些经验都很好地获得了公众的认可，然而要在那些具备更庞大复杂的禽类生产规模而兽医体系和政府系统却无足够资源与之匹配的国家推广却是相当的困难，更难以高效地执行从养殖场到消费供应链上的政策措施(FAO 2011a)。

尽管香港检测到的H5N1高致病性禽流感病毒株已确认几乎全部被清除，但是其他H5N1高致病性禽流感病毒株却在中国内地不断流行和进化(Li et al. 2004; Chen et al. 2006)。2003年末至2004年初，全球8个国家（包括中国）相继报道了H5N1高致病性禽流感病毒在禽类间的暴发，而且也有国家同时伴随着人类H5N1的感染个案发生。此时此刻，这种病毒持续性流行的重要意义变得明朗起来。日本、韩国、越南、泰国、印尼、柬埔寨、中国和老挝都接连不断地报告了禽类间的感染。而所有导致暴发的病毒株都可以追溯到1996年在广东省的鹅中率先检测到的一株病毒(Li et al. 2004)。

尽管国际社会几乎是同时接收到这些报道的，但很快证实所报道的时间与各国病毒引入的时间不相一致，例如在印尼，病毒很可能是在2003年上半年入境的。直到事件报道时，病毒已经牢固地扎根于本土并引起了广泛的传播。因此除了在一些地域更为偏远、最近尚未引入病毒以及禽类密度相对低的省份、岛屿外，通过基于早期检测及扑灭的常规方法来清除病毒的对策注定是失败的。 

2 早期应对

2.1控制措施启动的延误

印度尼西亚H5N1禽类间暴发早期阶段的详细情况已在印尼的相关文献(Wiyono et al. 2004a; Damayanti et al.2004a, b; Dharmayanti et al. 2004; Indriani et al. 2004)中发布，也通过了畜牧与动物健康服务总局（Directorate General of Livestock and Animal Health Services, DGLAHS）的审核(Wiyono 2004b)。首个确诊病例是在2003年8月于中爪哇省（Central Java）发现的。在接下来的几个月里疫情逐渐蔓延到西爪哇省和东爪哇省，直到2004年1月时已遍布整个爪哇岛。疾病于2003年10月传至巴厘岛，到了2004年2月，出现病例报告的地区已纵贯全岛。2003年11月开始累及苏门答腊岛和加里曼丹（Kalimantan）岛的南部。估计截止到2004年4月，印尼全国禽类约死亡750万只，减产275万只。

不幸的是，直到2004年2月2日病毒才被正式发现，并向国际兽疫局（OIE）报告，公众对控制措施的交流才得以开始。然而，此时病毒已经在印尼至少4个拥有大量密集的禽类和超过1.5亿人口的主要岛屿上活跃地传播了，任何控制疾病传播的快速应对措施都已很难实现。

这对于各个国家应对新发传染病暴发的可能性时应急系统的启动与预备都是个深刻的教训。技术职责部门如农业部和公共卫生部门，都必须拥有清晰的处理疾病暴发的法律基础、利落的沟通以及与政府机关达成共识，早期诊断和报告是必需和力撑的工具。政治上需要对这些应对部门给予支持，以便他们公布快速诊断方法并获取认同。 

2.2采用所有政府部门的手段 

在确认禽类H5N1的暴发和人类感染病例的诊断之后，印尼政府很快意识到需要整合政府所有部门的力量来协同应对。人类感染病例直到2005年才被报道，当年出现了20例病例，其中13例死亡(WHO 2012a)。

印尼举国一致地认为控制人群间感染要依靠控制禽类的感染。于是，为协助兽医部门，农业部建立了高致病性禽流感防控管理部门（Campaign Management Unit, CMU），其职责也包括密切联系卫生部，而对捐赠物资的管理也是CMU重要的任务。

此后，印尼也成立了禽流感控制和流感大流行预案全国委员会（National Committee for Avian Influenza Control and Pandemic Influenza Preparedness, KOMNAS FBPI）来整合所有政府部门的控制举措，这个部门一直从2006年到2010年都在运作。这种强有力的科技和政治的结合使政府高层间建立了有效的沟通，为发展国家的支撑项目提供了国际机构在某些重点方向的支持。随着委员会（如全国人畜共患病控制委员会（The National Committee for Zoonosis Control; Jakarta Post 2010））的工作范围拓宽到了其他疾病，它的作用也被人们所见。KOMNAS FBPI近期也建议传染病暴发的控制应在国家灾难管理局（National Disaster Management Agency, BNPB）的监管下运作。由此，人们意识到这些原则的重要性。

2.3动物健康部门全面应对的早期运筹和技术挑战：成就与遇到的问题

传染病的控制需要阻断传播链。正如本章背景部分所介绍的，香港政府采取包括宰杀所有禽类的一系列综合措施有效控制了疾病的蔓延。然而，印尼的兽医部门即使尽其最大能力，包括利用与禽类养殖人员的关系及自身的运作能力，还有政府提供的资源，都未能很全面地开展病例检测、病例或疫区隔离以及疫源地清除等相关工作。而为促进病毒清除工作，当地也曾尝试就强制宰杀禽类的行动并为养殖户建立相应的补偿机制，却不能有力地实施。由于经费的缺乏，当局无法与养殖户确定补偿机制及相关细则以减少养殖户的疑虑或不安，更不能引导他们建设性的参与其中。

印尼疫情中存在的复杂因素是在全国范围内面临如新发传染病的威胁时，相关部门在建立与管理一个全国层面的应对疾病的政治体系上缺乏经验。兽医部门的业务机构是基于省和地区层面上管理的，并没有从国家到地方的统一指挥。因此，政府的每一级应对工作都会潜在地受到当地各种因素的影响和制约。解决未来全国性的紧急事件，需要考虑的一点就是如何建立一个政府多层面的系统，并用统一的方式进行管理。

也许是与负责协调的司法部门在疫情暴发早期不能改变市场供应链有关，这种供应链过于传统且已成为根深蒂固的社会行为，又不属于兽医部门直接管辖。这样，可能受到感染的禽类将通过市场供应体系持续运输和传播病毒。而印尼的禽类数量也是相当巨大的。DGLS在2004年的统计数目是12亿只肉鸡、8000万只种鸡、2.95亿只本地鸡和4500万只其他禽类(Wiyono 2004b)。由原本就不符合行业规范又极不愿意做出改变的产业部门来监管这么大规模的禽类，显然存在着诸多挑战。

在这种情况下，各个部门应分别针对不同的问题寻找解决方法去改进眼前的处境而不是笼统地决策。一方面应努力试行疫苗接种计划、建立监测系统、加强实验室诊断，并针对家禽扑杀做出赔偿预算。另一方面，针对H5N1禽流感病毒在禽类间主要传播途径的相关研究也应该着手启动，这将有利于推进在市场供应链上实行干预措施。

2.3.1监测 

2005年，乡村层面的疾病检测和控制系统纳入到疾病监测与应对系统中（participatory disease surveillance and response, PDSR）同时启动试行(Azhar et al. 2010)。致力于村级直报系统的建立是考虑到农村里的禽类占据了很重要的地位。政府和大型商业机构之间关系薄弱的环节长期得不到充分解决，因而不断演化的PDSR加入了小型养殖场的监测，特别是那些生物安全体系相对较弱的养殖场。

PDSR系统中，大多数是由助理兽医组成的小组，他们应用共享技术执行常规的村级监测，提高社区人群的相关意识，同时到村里对疾病明显的暴发开展调查和进行快速的现场检测。在这些监测系统覆盖的地区便可获得农村层面上良好的疾病流行信息，那么可以推测在印尼全国范围内也能够获得这些小型养殖户切实的疾病进展信息。PDSR同时也有利于训练数百名现场调查人员的能力及为动物健康工作人员提供反馈信息。然而，这些方案却苦于没有足够的经费支持来实现此类有效的控制措施。还有另一个问题是这些项目是由捐助基金所支持的，包含了较高的工人报酬和较低的政府雇员薪酬，因此其最初的形式无法维持。现在有关部门正尝试从捐助基金支持转变为持续的经费支持，但是这种方案的可持续性仍需论证。不管怎样，印尼PDSR系统及其网络覆盖被认为无论在H5N1禽流感病毒的检测还是在辅助管理如巴厘岛最近暴发的狂犬病等其他新发传染病中都是有所成效的。在同一健康的框架下，疾病监测和应对系统（PDSR）应与公共卫生的DSO一起合作。 

2.3.2实验室服务和诊断

印尼为支持疾病诊断并进一步研究病毒特征所进行的实验室建设，在疾病应对方面已经获得很引人注目的成功(Damayanti et al. 2004a, b; Dharmayanti et al. 2004和Wiyono et al. 2004a, b)。出于生物安全的考虑，需要一个可供替代的病毒分离方法作为标准诊断方法。在精确测试和故障排除的支持下，Real-time PCR已经顺利在所有国家级的政府实验室建立起来并更加普及。然而纵观全国，却还没有充分而有效地应用这项能力。标本送往实验室的流程被认为还未达到最佳。为了不断推进国家全面的综合性监测，更多地从大型禽类经销商到政府实验室系统的报送工作显得十分必要。

更重要的是，实验室生物安全问题从某种程度上已经通过可能的设备来解决。实验室获得性人类感染病例亦未见报道。从最初病毒分离的分子分析(Smith et al. 2006)和到目前的分析(WHO/OIE/FAO 2012)证实，印尼仅引入了唯一一名H5N1病毒的感染者，因此全国范围内检疫隔离程序以及对生物安全通信的支持是有效的。

2.3.3捐助方的支持和协调

从2004年到2009年，为了预防和控制禽流感，包括个别国家的双边支持、国际金融机构以及FAO、OIE、WHO、UNICEF和一系列民间团体机构承诺资助了约1.75亿美元。以往从未有过像这样跨越人类与动物健康范畴的项目，并在这么短的时间内得到如此大的支持。这也导致了一些接纳能力上面的问题。尽管禽流感控制和流感大流行预案全国委员会（KOMNAS FBPI）在全方位地努力，可援助是否能起到最大效果和最优调整仍将是以后分析的要点。在这样的分析中，我们理应记住随之而来的支援或是建议都不是早期单方面获取或确认的，这些出资也非单个来源。很多不同的捐赠者都指明他们的拨款是用以支持某个特定领域的活动的。对印尼政府在处理危机状况时提供给公共卫生和动物健康两部门互相协作的框架模式将很快得到评估。

其中一个重要的结果是印尼能否把这些协调经验转化为基于国家突发事件计划的风险性分析，这无论对于处理正在发生的H5N1疫情还是其他国家或地区的新发传染病事件，或是全球大流行状况都是适用的。 

2.4  印尼H5N1禽流感病毒的自然史 

印尼H5N1禽流感病毒引入的来源和途径仍然不甚清楚。分子生物学研究的证据显示，印尼暴发株的前体曾存在于中国湖南省2002年末至2003年初的病毒内(Wang et al.2008)。正如上文所述，暂没有任何证据证实2003年之后印尼引入了新的病毒株(Smith et al. 2006; WHO/OIE/FAO 2012)。2003年前所传入的病毒反而持续进化形成了一些亚型。而从2003年起，人们并没有在其他任何的国家找到2.1型病毒（clade 2.1 viruses）或其衍生物(WHO/OIE /FAO 2012)，这表明该病毒可能并未传出印度尼西亚。

病毒引入的一种合理解释是通过非法进口受感染的活禽或含有病毒的污染物。然而，印尼和中国相关省份之间的有关贸易或产业关联并没有见报道。尽管数据显示在2003年有单一的病毒引入，但是没有任何证据证实H5N1流行期间经由长距离的候鸟迁移一波又一波地传入这种病毒(Smith et al. 2006)。

印尼H5N1高致病性禽流感的暴发处置是同一健康成功应用的案例，它采取了分子流行病学技术作为理解不同病毒株进化和传播的帮助手段。上百株从印尼分离到的病毒株（禽源、人源以及偶见源于其他物种的）已经进行部分或全序列测序，测序结果可通过基因数据库和国际相关机构组织来进行有效分析。

印尼最初的H5N1禽流感病毒被认为是属于2.1型，之后2.1型分化成三个进化枝2.1.1、2.1.2和2.1.3。目前第四个进化枝也在2.1.3中被辨识(WHO/OIE/FAO 2012)。这些工作能够接近实时地呈现出病毒进化过程，也可以比较不同流行病学现场所分离到的病毒，分析动物病毒与人群体内病毒以及不同禽类生产商间病毒的关联。

印尼大多数的主动监测针对着小规模经营商，对大型商业养殖场内的病毒信息却知之甚少。同一健康方法要求所有的参与者紧密地分享信息，然而印尼目前也只能实现部分的共享，尚未达到透明化的程度。

3 地方性持续的“同一健康”的挑战

FAO评估了导致H5N1在某些国家形成地方性流行或者“根深蒂固”残存的环境情况(FAO 2011a)，共找到了三个因素。

禽类相关部门的架构是关键的决定因素。呈地方性感染的国家通常存在复杂的生产和市场供应链，二者亦未整合，而本地家禽生产和禽类产品的需求却相当大。占据大部分比例的禽类就在这些仅提供少有的流感病毒防护、生产体系最低限，或无养殖场所生物安全门槛的情况下进行养殖和销售。而大量禽类在可传播疾病的时期并不显现临床表现，这将使得问题变得更加复杂。上述状况会发生在一些相对疏于管理的生产和市场供应链上，如在已被感染的市场和收购市场里会通过本地的鸭或其他家禽以相对更快的速度进行传播。

监督这种毫无架构的禽类经营行业的多为技术相对较薄弱的公立或私立的兽医和动物产品服务机构，他们仅以有限的能力，甚至无法识别和应对任何感染性事件，也因此不能充分理解在价值链中病毒传播的驱动因素。这些兽医服务还不足以实现生产和市场体系所需要的转换。

但是传染病的管理从根本上依靠着有实际性意义的全社会响应。地方性流行的国家没有显示出他们的行动已得到了家禽业和政府的足够承认，以及公众对清除H5N1高致病性禽流感病毒的足够支持。对H5N1高致病性禽流感的恐惧并没有转化为病毒控制与清除的切实行动。直到大多数养殖户认为H5N1高致病性禽流感病毒会严重威胁他们的生计和健康，养殖户才会对各种清除病毒所需的措施有所重视。强烈的公众支持是在地方性流行的国家里清除病毒的先决条件。

这些思考为理解印尼H5N1禽流感的状况作了准备。

3.1对印尼禽类产品和市场经营者的理解 

在同一健康方法中，最重要的一点是理解疾病出现和持续的驱动因素，包括人类行为、动机和激励措施。其中的核心问题在于禽类的养殖、运输和销售方式。

印尼有着很复杂的禽类产品体系，有主要分布在爪哇岛和苏门答腊岛的集约型工业化禽类生产项目、数千个中型养殖场、数百万个少量养殖的农户以及小型但值得关注的鸭和鹌鹑类生产经营点。

工业化经营在疾病的应对方面可加强生物安全措施及开展免疫接种。很多小型经营并不会改善生物安全系统，可能是因为这种模式对于生物安全措施的投资激励是有限的。

活禽和禽类产品通过复杂的市场价值链而发生大规模流通（见例子, Sudarman et al. 2010），特别是在拥有超过2500万人口且每天近100万只家禽交易的雅加达城区及其周边(FAO 2011b)。从爪哇岛到其他岛屿也会因薄弱的控制和潜在的非法运输促进疾病的传播进程。不同的禽类产品和市场体系在某些方面看似系统独立，但是不论在产品生产环节（养殖场空间间隔有限而实施相异的生物安全系统），还是在市场层面（从不同养殖场任何形式售卖的禽类都通过同一市场链销售）上，它们都是错综复杂的。

同一健康的观点认为，活禽市场很显然是重要的场所，因为在很多城区里，人群与禽类就是在活禽市场中进行接触。可以肯定的是，市场显示出了它作为禽类疾病传播最常见疫点的特性(Indriani et al. 2010)。市场在传统意义上也是购买活禽回自家后院圈养或销往其他市场的地方。尽管当地已经开始对市场试点进行改造并提出了相关建议，但却也遭遇了其他改变的障碍和阻力(Samaan et al. 2012)，在面临处理人类和禽类感染来源的挑战上，还未如香港当年做得一样有效。

将活禽交易从市场和经营场所转移可能会有助于预防和控制禽流感，但实施起来却很难达成。因为肉鸡不是直接送至屠宰场而主要是通过活禽市场进行销售的。从雅加达的这些市场转移到城市郊外的市场来销售，这样的举措迟迟没有实现，尽管它已在政策议程中被提及了好几年。这也部分反映了经营者和顾客不愿去改变，而相关行政部门也没有能力去解决这些问题的现况。因此，人们很有必要采取更广阔的视角，不要单从病原体的角度，也要从养殖和销售的宿主以及环境的角度去看待这种疾病。正如很多动物健康问题中，人类的行为是疾病持续传播的决定因素。

3.2对人类疾病的理解

截止2012年5月2日，印尼报告了189例人感染H5N1禽流感病例，其中157例死亡(WHO 2012)。在印尼的研究中已经确认H5N1禽流感是一种以动物源性传播为主、存在有限人传人的人兽共患疾病。因此，预防人类疾病依靠着预防和控制禽类疾病。

人感染H5N1病毒带来的一个严重的问题就是报告病死率高。有人假设是由于存在大量未检测出来的人类感染，而一旦检出将会使得感染死亡的比例降至或更接近于其他人类流感的水平。更多的工作应该要直接针对这个问题，但目前并没有广泛人群暴露的证据。于巴厘岛开展的一项综合性研究显示，即使是在高危人群中检测也没有证据说明人群中存在着亚临床感染(Santhia et al. 2009)。

一些聚集性病例已被报道(Kandun et al. 2006)，但持续的人传人还没有发生(Aditama et al.2012)。在评估疾病从禽类传播到人的这些调查中采用了同一健康方法。在一些案例中，清晰地显示了其与病死禽间存在联系的证据，在其中一例个案中尚不能排除接触禽粪是其可能的来源，但在其他一些案例中存在部分没有明显的禽类接触史(Sedyaningsih et al. 2007)。

4 其他目前和将来的需求

4.1病毒样本共享

印尼农业部门通过与OFFLU的国际性合作，已连续分离出H5N1病毒株并用于国际研究。而通过WHO每年两次疫苗株的选择，从同一健康观点来分析这些病毒非常重要。因为印尼大量的资料贡献逐渐形成了咨询活动中的一些常设项目，其中包括：使动物源性流感病毒的基因、抗原特性、为大流行准备的候选疫苗毒株的进展以及确认是否因抗原漂移导致疫苗无法防控相对应的病毒株。此外有些抗病毒药物的耐药性进展也被监测和报告(McKimm-Breschkin et al. 2012)。

全球共享病毒分离株的过程仍存在一些复杂的情况，特别是在印尼与国外实验室共享人类病毒株的好处被提高关注度的时候，现在已经开始对这些情况进行十分详细的探讨。最近批准和发行的WHO流感大流行预备(PIP)框架(WHO 2012c)为全球同一健康的持续性合作提供了可行的基础。 

4.2禽类疫苗 

由于许多更直接打破传播链的措施没有被成功应用，所以疫苗看上去是一个很吸引人的方向，主要是因为疫苗能保护禽鸟、维持生计、抵御疾病、促使商业部门发挥作用且在国家食品安全中扮演着相应的角色。从概念上，在同一健康领域，禽类疫苗可以降低其他污染环境的病毒载量，从而降低人群暴露的机会。疫苗已作为印尼的高致病性禽流感重要的预防和控制措施(Domenech et al. 2009; Swayne et al. 2011)。

然而，在农村，大量疫苗还是难以有效实施，因为成本高和禽类的高流通量，最后都不能维持疫苗接种。因此，村级范围的禽类疫苗接种很快被印尼政府从政策中撤了下来，而那些拥有更多生物安全设施和能控制禽类数量的商业经营者则持续使用疫苗，特别是用于需长期饲养的禽类身上。

在印尼大范围接种了包含不同抗原的疫苗，各界对疫苗产品的适用性和有效性的关注度也迅速增加。获得国际支持并由OFFLU开展的一项调查证实了(FAO 2010a)，某些疫苗的疫苗效力出现了问题，继而开始绘制抗原地图以作为禽流感研究的工具，识别出从市场经营与村户的禽类中分离的病毒株抗原漂移的情况。现在，印尼能在当前的国际合作下识别与目前流行的H5N1禽流感野毒株相匹配的疫苗抗原。

其他有关疫苗的使用在同一健康议题中也有所提及。与抗原地图的研究结果一致，有证据显示禽类长期接种禽流感疫苗可能会引起抗原变异性的发展，这提示我们，关于疫苗抗原的选择不仅要针对禽类预防，也要为防止疾病于人群间的大流行做出考虑。

在野外条件进行的疫苗接种不一定能阻断被感染个体短期内低水平的病毒排放，而接种疫苗的禽类也不一定表现临床症状。因此，如果以禽类发病率和病死率作为调查人类病例的危险因素，那么修订人类病例定义是很重要的。还要注意即使没有接种疫苗，H5N1高致病性禽流感亚临床型的感染也会在鸭中存在。

5 结论

2003年在印尼出现的H5N1亚型的高致病性禽流感严重影响了动物的健康，也成为潜在的公共卫生威胁，甚至在2005年进一步演化为具有大流行可能性的公共卫生威胁。回顾过去，动物健康紧急事件应对的滞后性，而且显然是由于早期不愿接受诊断而导致后来报告与控制的延迟，使得病毒得到了广泛传播，并在商业经营者和村户经营者的家禽中扎根下来，这些情况为公共卫生部门管理新发传染病方面提供了有价值的经验教训。人们认识到需要发展兽医良好的服务技能，建立完善的报告系统，因为当问题持续存在时快速诊断和紧急应对才是关键。

为实时监测地方性流行情况，印尼在开发野外操作技术和实验室工具做出了很多颇有意义的改进，但在动员社会各层人员参与到打破传播链及清除病毒上仍没有成功。这个国家是由群岛组成的，可能从一个岛接着一个岛地发展和开展试点工作上有战略优势。当然，在分子分析中清楚的显示印尼只引入了一个H5N1病毒株，这是在全国范围隔离的突破口方面获得的显著成就。通过促进市场体系到从消费者和社会层面开展更多传染病控制和食品安全上的教育工作，国际社会应该持续协助印尼更成功地从村户禽类养殖业至市场禽类产品的价值链上建立干预措施。

文字来源：人民卫生出版社《同一健康与新发传染病》（主译  陆家海  郝元涛），本文经主译同意发布，未经主译允许不得转载！